Su padre era un actor estadounidense y su madre una periodista canadiense que se desempeñó como secretaria de prensa del entonces primer ministro Pierre Trudeau, el padre de Justin Trudeau.
De adolescente, Perry fue figura del tenis con clasificación nacional en Canadá, antes de mudarse de forma permanente a California y dedicarse a la actuación.
En la década de 1980, tuvo papeles como invitado en programas populares como Charles in Charge y Growing Pains. En Second Chance (1987) empezó a hacer notar.
Fue parte de A night in the Life of Jimmy Reardon (1988) junto a River Phoenix.
Perry apareció en películas como Solo los tontos se enamoran (1997) junto a Salma Hayek y Falsas Apariencias (2000) con Bruce Willis, y su secuela The Whole Ten Yards. Y en otras como Almost Heroes (1998), Tango para tres (1999) y Serving Sara (2002).
Junto a Ernie Hudson protagonizó The Ron Clark Story (2006), también conocida como The Triumph. En la película Matthew encarna a un profesor que intenta hacer que sus estudiantes crean en sí mismos. Por esta actuación fue nominado a un premio Emmy y a un Globo de Oro.
En 2006 apareció en el drama Studio 60 on the Sunset Strip. En ese mismo año filmó Numb, una comedia dramática que solo salió en DVD.
En 2009 protagonizó 17 otra vez junto a Zac Efron y otros artistas.
En 2014 actuó en Cougar Town donde apareció junto Courteney Cox y en 2015 en Web Therapy con Lisa Kudrow, ambas estrellas también de Friends. En 20015 hizo un remake de La extraña pareja y comenzó su papel en la serie The Odd Couple, serie que duró hasta 2017 y de la cual tamabién fue cocreador.
Fue nominado a cinco Emmy, incluidos dos por apariciones especiales en la serie El ala oeste de la Casa Blanca, pero nunca ganó el prestigioso premio televisivo.
El actor también hizo algunas apariciones especiales en Beverly Hills y Ally McBeal
Matthew Perry también fue director de Scrubs; cocreador, coescritor, productor ejecutivo y protagonista de Mr. Sunshine (2018)
