Nacida con el nombre de Mary Lee Pfeiffer y originaria de Louisville, Kentucky, fue maestra de educación especial. Conoció al padre del artista, el ingeniero eléctrico Thomas Cruise Mapother III, pero la pareja terminó su matrimonio en 1974.
La familia vivió en Nueva York, donde nació el actor, y luego en Ottawa, Canadá. Después de la ruptura, Mary Lee se encargó de sus cuatro hijos: Tom (54), Lee Ann DeVette (57), Cass Mapother (55) y Marian Henry (52). Trabajaba largas horas para mantenerlos.
Volvieron a EE.UU. y se instalaron en Nueva Jersey, donde la madre se casó con Jack South en 1978, cuando el artista tenía 16 años.
“Él amaba tanto a mi madre que nos llevó a todos, a los cuatro jóvenes hermanos”, recordó en su momento el actor.
Ella nunca dudó que su hijo tendría éxito. Cuando Cruise le preguntó a ella ya su padrastro si podría llegar a ser actor, “ambos estuvimos completamente de acuerdo”, dijo su progenitora en una entrevista a la revista Rolling Stone, en 1986. “Ambos sentíamos que él tenía un talento concedido por Dios… para acortar la historia, le dimos nuestra bendición, el resto es historia”, dijo en ese entonces.